【原创】利培酮片原研处方工艺分析

  利培酮研究始于1980年代末,并于1993年首次在美国上市,商品名RISPERDAL,原研单位为强生制药。本品为世界卫生组织的基本药物之一,为基本卫生系统的一个重要药物。

  利培酮片,适应症为1.用于治疗急性和慢性症以及其它各种病性状态的明显的阳性症状(如、妄想、思维紊乱、、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。2.可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作,其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下(包括紊乱或过激行为)。

  利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂,对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用,但较弱。对5HT1C,5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力,对D1及氟哌啶醇的σ受体亲和力弱,对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。

  与其它治疗症的药物一样,利培酮治疗症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

  长期毒性:在一项幼年大鼠毒性研究中,发现死亡率有所增高并且身体发育迟缓。在一项幼年犬的40周研究中,发现其性成熟迟缓。使用接近人的最大给药量(6mg/天)不会对青少年的骨发育造成影响;只有在4倍(以AUC计算)或7倍(以每平方米毫克计算)的人的最大给药剂量时才会观察到影响。

  遗传毒性:Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。

  生殖毒性:在Wistar大鼠的生殖毒性研究中,利培酮0.16~5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,为人最大推荐剂量的0.16~4.9倍,人用最大推荐剂量为10mg/日,见用法用量部分)降低交配次数,但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上,在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中,利培酮剂量为0.31~5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,为人最大推荐剂量的1.0~16.2倍)时,精子活力及浓度下降,相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后,血清睾酮水平及精子参数可部分恢复,但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。

  在SD及Wistar大鼠和家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63~10mg/kg,0.31~5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,分别为人最大推荐剂量的0.6~6倍和0.4~6倍)的致畸作用研究。与对照组比较,未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16~5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,分别为人最大推荐剂量的0.16~4.9倍)时,大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用,还是对母鼠的影响造成。

  没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中,2.5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,人最大推荐剂量的2.4倍)时,大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中.对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外,还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加,无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能害,由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和率降低(哺乳第1~4天)。这些作用均在5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计,人最大推荐剂量的4.9倍)剂量组中观察到。

  致癌性:小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg计,分别为人最大推荐剂量的3.8、15、60倍,小鼠以mg/m[sup]2[/sup]计,分别为人最大推荐剂量的0.3、1.2、4.9倍,大鼠以mg/m[sup]2[/sup]计,分别为人最大推荐剂量的0.6、2.4、9.8倍),给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示,垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平,但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示,与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗病药物长期给药时,在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加,并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。

  利培酮经口服后可被完全吸收,并在1~2小时内达到血药浓度峰值,其吸收不受食物影响,因此可单独服用或与食物同服。在体内,利培酮经CYP2D6代谢成9-羟基利培酮,后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成本品抗病有效成份,利培酮在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右,9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态,经过4~5天达到9-羟基利培酮的稳态,在治疗剂量范围内,利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。用药一周后,70%的药物经尿液排泄,14%的药物经粪便排出,经尿排泄的部分中,35~45%为利培酮和9-羟基利培酮,其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示,老年患者和肾功能不全患者的本品活性成份血浆浓度较高,活性成份的清除率在老年患者体内下降30%,在肾功能不全患者体内下降60%。利培酮血浆浓度在肝功能不全患者常,但是血浆中利培酮未结合部分平均增加约35%。利培酮、9-羟基利培酮及其它活性代谢物在儿童体内的药代动力学与相似。

  水:在水的混悬液(pH值约为8.5)中,100℃/12小时、降解1.1%。

  目前本品在美国、欧盟和日本均有上市。国外上市规格包括1mg、2mg、3mg、4mg、5mg。

  利培酮的原研制剂已在中国本地化生产(西安杨森的维思通),可作为参比制剂。

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